中企海外投资寒蝉效应显现

（3）阴性对照溶液制备按配方比例称取大豆油、蜂蜡，混匀，将其加热至70℃，熔化，搅拌均匀，制得阴性对照样品。

一个成功的例子是辉瑞公司研发的治疗男性勃起功能障碍的药物西地那非(商业名Viagra)，于1998年获FDA (美国食品药品监督管理局)批准上市。它通常由原子利用率(atom utilization，AU)来表示，即目标产物的摩尔质量与所有反应物摩尔质量之和的比值。

即使产品制造出来以后，还需要考虑其废弃后是否产生污染、是否对人类健康有害等。对于一条线性的合成工艺，其原子利用率可以由最终产物G的分子量除以所有原料AF的分子量总和来计算(图1a)。下面我们对它们分别做一个详细的介绍。而对于收敛合成的工艺，中间产物C、E、H、J可以完全忽略，原子利用率为最终产物P的分子量除以原料A、B、D、F、G、I的分子量总和(图1b)。1 原子经济性(atom economy，AE)原子经济性考虑的是在化学反应中究竟有多少原料的原子进入到了产品之中。

尽管究竟哪一类指标更能反映一个化学过程的绿色化程度还存在争议，但毋庸置疑，这些衡量指标都可在一定程度上为绿色化学的研究和实际生产提供指导。对于反应A + B C，其反应质量效率计算如下：原子经济利用率(AU)、碳效率(CE)和反应质量效率(RME)都能衡量原料转化为产物的比例，但三者之间在计算时略有差异。随着环境保护意识越来越深入人心，化学企业也应该合理地应用这些绿色化衡量指标，改变传统观念，增强社会责任感，为自己披上绿色的外衣。

药物分子合成路线通常较长，同一分子合成路线也不尽相同。早期的指标主要聚焦于反应或工艺所产生废物的量化上，现在的绿色化衡量指标考查的范围则更为广泛和综合，涉及原料来源、生产过程、产品的使用和废弃等诸多方面。早期开发路线，RPG大于66%的为excellent，48%66%为good，29%48%为 average。ACS GCI在其网站上推出了一个简易的绿色化学创新评分卡计算器，只需要输入目标药物的分子量、复杂度、总步数和cEF，即可得出反应的绿色化程度以及废物的减排量。

如涉及作品内容、版权等问题，请与本网联系相关链接：凝血酶，绿色，原料。相信随着制药业绿色化水平的不断提高，这一数值也会随之做出相应的调整。

最近，全球几大制药公司对GAL衡量指标的起始原料做了明确的规定：首先，原料的价格不得超过100美元/mol。其次，起始原料可以是列在行业内大公司原料目录里的试剂，并且它们都有明确的价格。为了以示区别，这里的环境因子用cEF来表示，它与PMI直接关联，cEF=PMI1。与复杂度相对应的还有一个工艺理想度(ideality)的衡量指标，它定义为：复杂度/总步数 100%。

而对于商业化路线，excellent的RPG需大于222%，good的标准在168%222%之间， average为113%168%。由表1及图4可以看出，相比于比早期合成路线，第三代商业化工艺的理想度为77%，绿色化程度(RPG)提高了157%，每生产1 kg药物可减少废物排放163 kg。但制药行业的废物是考虑水的。对不同阶段的工艺，RPG要求也不同。

与第一代商业合成路线相比，第二代路线使用更加高效和环境友好的三丙环磷酐(T3P)为偶联试剂，并避免了脒类基团的后期引入。将这三项指标以及分子量输入在创新评分卡，它会自动计算给出工艺的理想度、RPG、创新评分以及废物减排量(图4)。

基于以上指标，药物生产工艺的GAL = 复杂度 26 kg∙kg1。后期开发路线，RPG大于146%的为excellent，103%146%为good，59%103%为 average。

表1列出了达比加群早期、后期以及三条商业化合成路线的cEF、复杂度和合成步数。合成路线中形成碳碳键、碳杂原子键的反应步数，加上策略性的氧化还原过程来形成目标分子中官能团的步数即为GAL的复杂度。声明：本文所用图片、文字来源《大学化学》，版权归原作者所有。需要注意的是，创新评分是根据相对绿色化程度(RPG)给出的表1列出了达比加群早期、后期以及三条商业化合成路线的cEF、复杂度和合成步数。达比加群是新一代口服抗凝药物，属非肽类的凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。

而第三代路线直接使用对氨基苯基脒盐酸盐为试剂，避免了基团的保护，并且使用催化量的KI和四丁基碘化铵(TBAI)为偶联试剂，在放大反应规模的同时也提升了反应的选择性和产率。达比加群三条商业化的合成路线如图5所示。

当然，它只是通过统计学方法计算出的一个均值。随着环境保护意识越来越深入人心，化学企业也应该合理地应用这些绿色化衡量指标，改变传统观念，增强社会责任感，为自己披上绿色的外衣。

后期开发路线，RPG大于146%的为excellent，103%146%为good，59%103%为 average。需要注意的是，创新评分是根据相对绿色化程度(RPG)给出的。

2) 完整工艺的环境因子(complete environmental factor，cEF)如前所述，在计算环境因子时，水并没有包括在废物之列。早期的指标主要聚焦于反应或工艺所产生废物的量化上，现在的绿色化衡量指标考查的范围则更为广泛和综合，涉及原料来源、生产过程、产品的使用和废弃等诸多方面。其主要指标有四个：1) 明确的合成起始点合成反应起始点的选择对于计算工艺的绿色化水平至关重要，某些工艺使用的起始原料，有可能是其他工艺的中间体甚至是产物。由表1及图4可以看出，相比于比早期合成路线，第三代商业化工艺的理想度为77%，绿色化程度(RPG)提高了157%，每生产1 kg药物可减少废物排放163 kg。

为了以示区别，这里的环境因子用cEF来表示，它与PMI直接关联，cEF=PMI1。我们很难判断究竟哪一类指标是最优的，但毫无疑问，这些量化评价指标的出现，极大地推进了绿色化学的发展，也为企业科技创新、技术升级、提高声誉提供了新的契机。

与第一代商业合成路线相比，第二代路线使用更加高效和环境友好的三丙环磷酐(T3P)为偶联试剂，并避免了脒类基团的后期引入。相信随着制药业绿色化水平的不断提高，这一数值也会随之做出相应的调整。

基于以上指标，药物生产工艺的GAL = 复杂度 26 kg∙kg1。与复杂度相对应的还有一个工艺理想度(ideality)的衡量指标，它定义为：复杂度/总步数 100%。

声明：本文所用图片、文字来源《大学化学》，版权归原作者所有。相对于生命周期评价，该方法仅需要几类核心的指标数据，即可核算出工艺改进后所减少的废物排放量。我们以商业化的药物达比加群(Dabigatran)为例，通过创新评分卡对其几条合成工艺的绿色性做一个评价(图4)。9 结语过去几十年，学术界和工业界一直在讨论如何正确地使用恰当的绿色化衡量指标，来促进商业界、政府和化学行业对绿色化学的重视以及落实。

其次，起始原料可以是列在行业内大公司原料目录里的试剂，并且它们都有明确的价格。将这三项指标以及分子量输入在创新评分卡，它会自动计算给出工艺的理想度、RPG、创新评分以及废物减排量(图4)。

早期开发路线，RPG大于66%的为excellent，48%66%为good，29%48%为 average。ACS GCI在其网站上推出了一个简易的绿色化学创新评分卡计算器，只需要输入目标药物的分子量、复杂度、总步数和cEF，即可得出反应的绿色化程度以及废物的减排量。

4) 药物理想合成工艺的复杂度复杂度(complexity)是GAL中的一项重要指标。但制药行业的废物是考虑水的。